/ Реестр / ЗЕВС: эффективность и безопасность препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей

ЗЕВС

Эффективность и безопасность препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей в фазу начальной и основной антикоагуляции: проспективное исследование со сравнением на неменьшую эффективность с исторической группой контроля применения референтного препарата ривароксабана

ID исследования

VTE.036.07.04022026

Срок проведения исследования

Исследовательская группа

Главный исследователь

Илюхин Е. А. Хирургическая клиника "Медальп", Санкт-Петербург к.м.н. https://orcid.org/0000-0002-8288-8239

Исследовательская группа

  • Кургинян Х.М.
  • Врачи сети клиник «Варикоза нет», РФ
  • Статистический анализ: Гальченко М. И

Учреждение/учреждения проведения исследования

Контактное лицо по исследованию

Илюхин Е. А.iluhin-e@yandex.ru

Название исследования полное

Эффективность и безопасность препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей в фазу начальной и основной антикоагуляции: проспективное исследование со сравнением на неменьшую эффективность с исторической группой контроля применения референтного препарата ривароксабана

Название краткое

ЗЕВС: эффективность и безопасность препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Название-сокращение

ЗЕВС

Англоязычное название

Efficacy and safety of Zinacoren in deep vein thrombosis during the initial and long-term anticoagulation: a prospective noninferiority study with a historical control group of reference rivaroxaban (ZEUS study)

Сведения о решении локального этического комитета

Ожидается

Обоснование исследования

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), согласно утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации клиническим рекомендациям «Тромбоз глубоких вен конечностей», являются приоритетными препаратами для начальной и основной фазы антикоагуляции при лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей [1]. Основная цель применения этих препаратов – защита пациента от развития фатальной тромбоэмболии легочных артерий, то есть защита его жизни. В этом ключе эффективность и безопасность лекарственного средства имеет особое значение.
Появление препаратов – дженериков существенно расширяет доступность антитромботической терапии, при этом их регистрация опирается на исследования биоэквивалентности. Согласно критериям биоэквивалентности в Российской Федерации 90% значений Cmax (максимальная концентрация препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация — время») препарата-дженерика не должны выходить за пределы 80–125% от таких же показателей для оригинального препарата. Указанные критерии весьма условны и определяют достаточно широкий диапазон значений основных показателей. Это означает, что препараты, признанные биоэквивалентными, могут не быть идентичными с точки зрения фармакокинетики [2]. Более того, могут наблюдаться различия в клинической эффективности и безопасности оригинального препарата и препарата-дженерика, даже если они признаны биоэквивалентными [3, 4].
В клинических рекомендациях Ассоциации флебологов России делается акцент на недопустимость экстраполяции данных по клинической эффективности и безопасности оригинального препарата на его дженерики [5]. Таким образом, крайне важно проведение пострегистрационных исследований дженериков для подтверждения их клинической сопоставимости с референтным препаратом.
В 2025 г представлены результаты крупного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) COBRRA, данные которого позволяют достоверно оценить частоту рецидива тромбоза и развития кровотечений в фазу начальной и основной антикоагуляции на фоне лечения референтным препаратом ривароксабана [6]. Необходимо отметить, что при схожей эффективности различия по безопасности могут быть решающими как при выборе препарата, так и при оценке возможности вообще применять конкретный препарат. Поэтому оптимальной представляется оценка клинической сопоставимости средств по комбинированной (композитной) конечной точке, включающей как показатель эффективности, так и показатель безопасности. Кроме того, использование комбинированной конечной точки позволяет получить приемлемый объем выборки и провести исследование при низкой частоте отдельных событий в ее составе [7]. Такой подход широко применяется в исследованиях с оценкой антитромботической терапии [8–10].

Цель исследования

Сравнить эффективность и безопасность дженерика ривароксабана и референтного препарата ривароксабана при лечении ТГВ нижних конечностей в фазу начальной и основной антикоагуляции в наблюдательном исследовании с исторической группой контроля.

Дизайн исследования

Проспективное наблюдательное исследование со сравнением изучаемого препарата на неменьшую эффективность с исторической группой контроля применения референтного препарата ривароксабана.
В качестве исторического контроля выбраны данные исследования COBRRA [6].

Отбор исследуемых

Критерии включения:

  • Диагностирован симптоматический проксимальный тромбоз глубоких вен нижних конечностей давностью до 30 дней;
  • Пациент может лечиться амбулаторно (амбулаторное лечение начато сразу, либо пациент направлен в стационар, однако после осмотра и обследования в приемном покое не госпитализирован и направлен на амбулаторное лечение)
  • Возраст ≥ 18 лет;
  • Получено информированное согласие.

Критерии исключения:

  • На момент включения пациент уже начал и продолжает антикоагулянтную терапию > 72 часов;
  • СКФ < 30 мл/мин;
  • Любые противопоказания для применения антикоагуляции ривароксабаном, определенные лечащим врачом, такие как, но не ограничиваясь:
    • активное кровотечение;
    • активный рак;
    • вес > 120 кг;
    • заболевание печени Чайлд-Пью класс B или C;
    • другие показания для продленной антикоагуляции (например, фибрилляция предсердий);
    • беременность (по сообщению пациентки, или по тесту на беременность, который назначается по усмотрению лечащего врача) или грудное вскармливание;
  • Тромбоз подвздошных вен и/или нижней полой вены без тромботического поражения вен конечности;
  • Диагностированный тромбоз не является первым эпизодом в жизни пациента;
  • Диагностирована ТЭЛА;
  • Имеется сопутствующее заболевание, требующее госпитализации;
  • Низкая доступность медицинской помощи (невозможность динамического наблюдения и экстренной госпитализации в случае возникновения осложнений);
  • Социальные факторы, затрудняющие амбулаторное лечение (например, одинокое проживание, отсутствие семейной поддержки, вероятная низкая комплаентность и пр.);
  • Недавнее (в течение 30 дней) большое кровотечение;
  • Уровень тромбоцитов <100 или >450 10⁹/л;
  • Ограничение подвижности;
  • В течение 5 дней после постановки диагноза и начала антикоагулянтной терапии пациентом не предоставлены лечащему врачу результаты назначенных в соответствии с протоколом исследования анализов.

Лечение исследуемых

Общее лечение

Лечение будет проводиться в соответствии с соответствии с клиническим рекомендациям «Тромбоз глубоких вен конечностей» 2025 г., утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации [1]. В качестве антикоагулянта будет назначаться дженерик ривароксабана российского производства в соответствии с инструкцией по применению (листком-вкладышем) в части рекомендуемой дозы для лечения тромбоза глубоких вен: по 1 таблетке препарата 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день до срока терапии 3 мес [11]. Исследование наблюдательное, решение о возможности амбулаторного лечения и по выбору антикоагулянта принимает лечащий врач в зависимости от особенностей конкретной клинической ситуации.
Пациентам будут назначен общий (клинический) анализ крови развернутый (B03.016.003), анализ крови биохимический общетерапевтический (B03.016.004)), определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В случае непредоставления пациентом лечащему врачу результатов указанных анализов в течение 5 дней после постановки диагноза и начала антикоагулянтной терапии пациент будет исключен из исследования.
По показаниям будет назначаться компрессионная терапия. Вид компрессионной терапии, тип компрессионного изделия и режим его применения определяет лечащий врач с учетом особенностей случая.
Группу лечения составят пациенты, которые получат антикоагулянтную терапию изучаемым препаратом в течение 3 месяцев. После завершения пациентом участия в исследовании решение о необходимости продолжения антитромботической терапии, выборе препарата и режима его применения принимает лечащий врач в зависимости от особенностей конкретной клинической ситуации.

Лечение в основной группе/группах

Деление на группы не предусмотрено.

Лечение в группе контроля

Исторической группой контроля являются пациенты РКИ «COBRRA», принимавшие при лечении венозных тромбоэмболических осложнений референтный препарат ривароксабана. В указанном исследование период наблюдения составлял 3 месяца.

Срок наблюдения

3 месяца

Исходы (конечные точки)

Основной исход

1. Первичным исходом является относительная частота развития события по любому из компонентов комбинированной конечной точки, %.
Комбинированная конечная точка: прогрессирование тромбоза (ПТ) + большое кровотечение (БК) + клинически значимое небольшое кровотечение (КЗНК)

Дополнительные исходы

2. Относительная частота прогрессирования тромбоза, %;
3. Относительная частота развития БК, %;
4. Относительная частота развития КЗНК, %;
5. Абсолютная частота ВТЭО-зависимой смерти, смерти от кровотечения и смерти от всех причин, число случаев;
6. Относительные частоты категорий соблюдения режима, %.
Будет проведена категориальная оценка соблюдения режима приема препарата по опросу пациентов, три категории: полный прием, ПП (все дозы препарата были приняты без пропусков); неполный прием с пропуском 1 дозы, НП1 (был 1 пропуск приема препарата); НПn (были пропуски приема препарата более 1 раза).

План исследования

Общая информация

Всем пациентам с ТГВ нижних конечностей, диагностированным на первичной консультации, или вернувшимся на амбулаторное лечение после направления в стационар, подходящим по критериям включения и исключения, будет предложено участие в исследовании.

Описание визитов

0) Визит 0 (визит включения)
Первичная консультация или повторная консультация после того, как пациент был направлен в стационар, однако после осмотра и обследования в приемном покое не госпитализирован и направлен на амбулаторное лечение: оценка клинического статуса, выполнение ДСВНК, постановка или уточнение диагноза, назначение лечения (в т.ч. компрессионной терапии), сбор демографических данных (пол, возраст, ИМТ, класс ХЗВ), предложение участия в исследовании, подписание информированного согласия.

1) Визит 1 (через 3-5 дней)
- Контроль эффективности начатой АКТ - ДСВНК.

2) Визит 2 (через 3 мес, заключительный)
- ДСВНК
- Оценка выполнения назначений (опрос пациента). Принятие решения об остановке/продлении антитромботической терапии и ее характере.

Статистическая подготовка и обработка

Объем выборки

Частота развития тромботических и геморрагических событий в группе исторического контроля взяты из материалов РКИ COBRRA, представленных на конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в 2025 г. и опубликованных в виде резюме результатов исследования [12]. Согласно имеющимся данным частота клинически значимых кровотечений (БК + КЗНК) при приеме ривароксабана в течение 3 мес составила 6,7%, частота рецидива (прогрессирования) тромбоза 1%, таким образом частота композитной конечной точки ПТ+БК+КЗНК в группе контроля составляет 7,7%.
Определен объем выборки для исследования на неменьшую эффективность с бинарным исходом [13–16]. Расчет проведен по следующим параметрам: мощность исследования 90%, ошибка первого рода 5%, эффективность препарата в лечебной и контрольной группе (частота ненаступления неблагоприятного исхода) 92,3%, границы интервала неменьшей эффективности 10%. Использован специализированный онлайн-калькулятор [17].
С учетом возможного выбывания пациентов из исследования объем выборки увеличен на 10%, в исследование запланировано включение 135 пациентов.

Рандомизация

Не предусмотрена

План статистического анализа

Особенности дизайна

Литература

1. Ассоциация флебологов России. Тромбоз глубоких вен конечностей. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ. 2025 г. Ссылка активна на 17.12.2025. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/960_1
2. Марцевич СЮ, Суханов ЯВ, Белолипецкая ВГ, Кутишенко НП. Исследование биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский Кардиологический Журнал. 2005;0(2):76–78. Ссылка активна на декабрь 17, 2025. https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/2476
3. Недогода СВ, Марченко ИВ, Чаляби ТА. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артер Гиперт. 2000;1:52–55.
4. Kakamad FH, Baqi DH, Hassan MN, Salih KM, Rahim HM, Mohammed SH, Abdalla BA, Salih RQ, Ali RA, Kakamad SH, Abdullah HO. The clinical safety of generic and brand clopidogrel in patients undergoing carotid endarterectomy: a randomized controlled trial. Ann Med Surg 2012. 2023;85(6):2708–2713. https://doi.org/10.1097/MS9.0000000000000827
5. Ассоциация флебологов России. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ. ноябрь 2024 г. Ссылка активна на 17.12.2025. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/680_2
6. Ottawa Hospital Research Institute. Comparison of Bleeding Risk Between Rivaroxaban and Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. ClinicalTrials.gov. 14 ноябрь 2025 г. Ссылка активна на 17.12.2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03266783
7. Steg PG, Bhatt DL. Is There Really a Benefit to Net Clinical Benefit in Testing Antithrombotics? Circulation. 2018;137(14):1429–1431. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033442
8. Kim SH, Lee KY, Byeon J, Jang J, Hwang BH, Choo EH, Lim S, Lee M, Kim CJ, Choi IJ, Park MW, Kim DB, Chang K, TALOS-AMI Investigators. De-Escalation Dual Antiplatelet Strategy in Stabilized Myocardial Infarction Patients With Diabetes Mellitus. JACC Cardiovasc Interv. 2025;18(22):2713–2724. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2025.09.026
9. Piccolo R, Calabrò P, Carrara G, Simonetti F, Varricchio A, Attisano T, Napolitano G, De Simone C, Carpinella G, Stabile E, Cirillo P, Di Serafino L, Caiazzo G, Tesorio T, Boccalatte M, Tuccillo B, Avvedimento M, Leone A, Galasso G, Cesaro A, Perrotta R, Niglio T, Castiello DS, Immobile Molaro M, Bardi L, Spinelli A, Cristiano S, Bellino M, Leonardi S, Biscaglia S, Costa F, Cassese S, McFadden E, Heg D, Stefanini GG, Franzone A, Capodanno D, Esposito G, PARTHENOPE Study Group. Personalized or Standard Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention: The PARTHENOPE Randomized Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(23):2352–2367. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.08.040
10. Okazaki S, Tanaka K, Yazawa Y, Doijiri R, Koga M, Ihara M, Yamamoto S, Kamiyama K, Honda Y, Uchida K, Yoshimoto T, Asakura K, Omae K, Tanaka K, Maeda H, Yamamoto H, Hirano T, Toyoda K, Iguchi Y, Noguchi T, Okada Y, Kitagawa K, Sakai N, Yamagami H, ATIS-NVAF Trial Investigators. Optimal Antithrombotics for Ischemic Stroke and Concurrent Atrial Fibrillation and Atherosclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025;82(12):1227–1234. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.3662
11. Регистрационное удостоверение препарата «Зинакорен», АО «Акрихин», Россия. Государственный реестр лекарственных средств. Ссылка активна на 18.12.2025. https://clck.ru/3QtjgA
12. 2025 Late Breakthrough Abstracts. Res Pract Thromb Haemost. 2025;9. https://doi.org/10.1016/j.rpth.2025.102931
13. Zhong B. How to Calculate Sample Size in Randomized Controlled Trial? J Thorac Dis. 2009;1(1):51–54. Ссылка активна на 18.12.2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3256489/
14. Ляшенко АА, Свищева МС. Методология расчёта объёма выборки в сравнительных контролируемых клинических исследованиях с «неменьшей эффективностью»: сравнение двух пропорций в параллельных группах. Качественная Клиническая Практика. 2018;0(3):24–28. Ссылка активна на декабрь 18, 2025. https://www.clinvest.ru/jour/article/view/369
15. Hwang IK, Morikawa T. Design Issues in Noninferiority/Equivalence Trials. Drug Inf J. 1999;33(4):1205–1218. https://doi.org/10.1177/009286159903300424
16. Julious SA, Campbell MJ. Tutorial in biostatistics: sample sizes for parallel group clinical trials with binary data. Stat Med. 2012;31(24):2904–2936. https://doi.org/10.1002/sim.5381
17. Power calculator for binary outcome non-inferiority trial. Sealed Envelope. Ссылка активна на 18.12.2025. https://www.sealedenvelope.com/power/binary-noninferior/
18. Calhoun P. Barnard’s test, пакет Exact, Version 3.3. Ссылка активна на 11.1.2026. https://cran.r-project.org/web/packages/Exact/refman/Exact.html
19. Calin-Jageman R. Estimation Statistics with Confidence Intervals, Estimate Proportion Difference, пакет esci, Version1.0.7. 22 февраль 2025 г. Ссылка активна на 11.1.2026. https://cran.r-project.org/web/packages/esci/

Регистрация