/ Реестр / ЗЕВС: эффективность и безопасность препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей

ЗЕВС

Проспективное когортное исследование клинических исходов применения препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей в фазу начальной и основной антикоагуляции с исторической группой контроля применения референтного препарата ривароксабана (ЗЕВС)

ID исследования

VTE.036.07.04022026

Срок проведения исследования

Исследовательская группа

Главный исследователь

Илюхин Е. А. Хирургическая клиника "Медальп", Санкт-Петербург к.м.н. https://orcid.org/0000-0002-8288-8239

Исследовательская группа

  • Кургинян Х.М.
  • Маркин С.М.
  • Врачи сети клиник «Варикоза нет», РФ
  • Врачи ФГБУЗ СПб КБ РАН
  • Статистический анализ: Гальченко М. И

Учреждение/учреждения проведения исследования

  • Сеть клиник лазерной хирургии «Варикоза нет», Москва, Россия
  • Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук (ФГБУЗ СПб КБ РАН)

Контактное лицо по исследованию

Илюхин Е. А.iluhin-e@yandex.ru

Название исследования полное

Проспективное когортное исследование клинических исходов применения препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей в фазу начальной и основной антикоагуляции с исторической группой контроля применения референтного препарата ривароксабана (ЗЕВС)

Название краткое

ЗЕВС: эффективность и безопасность препарата «Зинакорен» при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Название-сокращение

ЗЕВС

Англоязычное название

A prospective exploratory cohort study of clinical outcomes with Zinacoren for lower extremity deep vein thrombosis during initial and long-term anticoagulation: a comparison with a historical control group receiving reference rivaroxaban (ZEVS)

Сведения о решении локального этического комитета

Ожидается

Обоснование исследования

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), согласно утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации клиническим рекомендациям «Тромбоз глубоких вен конечностей», являются приоритетными препаратами для начальной и основной фазы антикоагуляции при лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей [1]. Основная цель применения этих препаратов – защита пациента от развития фатальной тромбоэмболии легочных артерий, то есть защита его жизни. С другой стороны, геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии потенциально опасны для жизни. В связи с этим эффективность и безопасность антикоагулянта имеют особое значение и не могут рассматриваться в отрыве друг от друга. Кроме того, при схожей эффективности различия по безопасности могут быть решающими как при выборе препарата, так и при оценке возможности вообще применять конкретный препарат. Для оценки антикоагулянта предпочтителен интегральный показатель, сочетающий показатели пользы и риска.
В связи с этим мы выбрали в качестве одного из исходов комбинированную конечную точку: прогрессирование тромбоза (ПТ) + большое кровотечение (БК) + клинически значимое небольшое кровотечение (КЗНК). Использование комбинированной конечной точки позволяет провести корректную оценку при низкой частоте отдельных событий в ее составе и при ограниченном объеме выборки и [2]. Такой подход широко применяется в исследованиях с оценкой антитромботической терапии [3–5].
Появление дженериков существенно расширяет доступность антитромботической терапии как за счет более широкого представления лекарственного средства в аптечной сети, так и за счет снижения стоимости лечения.
В настоящее время мы имеем возможность использовать в клинической практике воспроизведенный лекарственный препарат на основе ривароксабана «Зинакорен» (производитель АО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН», Россия, регистрационное удостоверение ЛП-N(005657)-(РГ-RU)). Этот дженерик идентичен референтному препарату ривароксабана по дозировкам, показаниям к применению и форме выпуска, а также имеет эквивалентный состав по действующему веществу и вспомогательным компонентам. Для него проведены исследования биоэквивалентности [6].
Однако необходимо учитывать, что сопоставление референтного препарата и дженерика только по биоэквивалентности имеет серьезные ограничения. Согласно критериям биоэквивалентности в Российской Федерации 90% значений Cmax (максимальная концентрация препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация — время») препарата-дженерика не должны выходить за пределы 80–125% от таких же показателей для оригинального препарата. Указанные критерии весьма условны и определяют достаточно широкий диапазон значений основных показателей. Это означает, что препараты, признанные биоэквивалентными, могут не быть идентичными с точки зрения фармакокинетики [7]. Более того, могут наблюдаться различия в клинической эффективности и безопасности оригинального препарата и препарата-дженерика, даже если они признаны биоэквивалентными [8, 9].
В клинических рекомендациях Ассоциации флебологов России делается акцент на недопустимость экстраполяции данных по клинической эффективности и безопасности оригинального препарата на его дженерики [10]. Таким образом, крайне важно проведение пострегистрационных исследований дженериков для подтверждения их клинической сопоставимости с референтным препаратом.
В 2025 г представлены результаты крупного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) COBRRA, данные которого позволяют достоверно оценить частоту рецидива тромбоза и развития кровотечений в фазу начальной и основной антикоагуляции на фоне лечения референтным препаратом ривароксабана [11]. Эти данные могут служить эталоном при оценке эффективности и безопасности дженериков.
Учитывая то, что ривароксабан является препаратом с хорошо изученным профилем действия, а воспроизведенный препарат прошел тесты на биоэквивалентность, представляется достаточным проведение исследования поискового характера для верификации его терапевтической достаточности и анализа первичных данных по эффективности и безопасности в условиях реальной клинической практики.
Гипотеза. Изучаемый дженерик ривароксабана российского производства не менее эффективен и безопасен чем референтный препарат ривароксабана при лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей в фазу начальной и основной антикоагуляции.

Цель исследования

Провести поисковую оценку терапевтической достаточности, эффективности и безопасности дженерика ривароксабана и референтного препарата ривароксабана при лечении пациентов с ТГВ нижних конечностей в фазу начальной и основной антикоагуляции в условиях реальной клинической практики

Дизайн исследования

Поисковое проспективное когортное исследование со сравнением изучаемого препарата на неменьшую эффективность с исторической группой контроля применения референтного препарата ривароксабана.
В качестве исторического контроля выбраны данные исследования COBRRA [6].

Отбор исследуемых

Критерии включения:

  • Диагностирован симптоматический проксимальный тромбоз глубоких вен нижних конечностей давностью до 30 дней;
  • Пациент может лечиться амбулаторно (амбулаторное лечение начато сразу, либо пациент направлен в стационар, однако после осмотра и обследования в приемном покое не госпитализирован и направлен на амбулаторное лечение)
  • Возраст ≥ 18 лет;
  • Получено информированное согласие.

Критерии исключения:

  • На момент включения пациент уже начал и продолжает антикоагулянтную терапию > 72 часов;
  • СКФ < 30 мл/мин;
  • Любые противопоказания для применения антикоагуляции ривароксабаном, определенные лечащим врачом, такие как, но не ограничиваясь:
    • активное кровотечение;
    • активный рак;
    • вес > 120 кг;
    • заболевание печени Чайлд-Пью класс B или C;
    • другие показания для продленной антикоагуляции (например, фибрилляция предсердий);
    • беременность (по сообщению пациентки, или по тесту на беременность, который назначается по усмотрению лечащего врача) или грудное вскармливание;
  • Тромбоз подвздошных вен и/или нижней полой вены без тромботического поражения вен конечности;
  • Диагностированный тромбоз не является первым эпизодом в жизни пациента;
  • Диагностирована ТЭЛА;
  • Имеется сопутствующее заболевание, требующее госпитализации;
  • Низкая доступность медицинской помощи (невозможность динамического наблюдения и экстренной госпитализации в случае возникновения осложнений);
  • Социальные факторы, затрудняющие амбулаторное лечение (например, одинокое проживание, отсутствие семейной поддержки, вероятная низкая комплаентность и пр.);
  • Недавнее (в течение 30 дней) большое кровотечение;
  • Уровень тромбоцитов <100 или >450 10⁹/л;
  • Ограничение подвижности;
  • В течение 5 дней после постановки диагноза и начала антикоагулянтной терапии пациентом не предоставлены лечащему врачу результаты назначенных в соответствии с протоколом исследования анализов.

Лечение исследуемых

Общее лечение

Лечение будет проводиться в соответствии с соответствии с клиническим рекомендациям «Тромбоз глубоких вен конечностей» 2025 г., утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации [1]. В качестве антикоагулянта будет назначаться дженерик ривароксабана российского производства в соответствии с инструкцией по применению (листком-вкладышем) в части рекомендуемой дозы для лечения тромбоза глубоких вен: по 1 таблетке препарата 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день до срока терапии 3 мес [11]. Исследование наблюдательное, решение о возможности амбулаторного лечения и по выбору антикоагулянта принимает лечащий врач в зависимости от особенностей конкретной клинической ситуации.
Пациентам будут назначен общий (клинический) анализ крови развернутый (B03.016.003), анализ крови биохимический общетерапевтический (B03.016.004)), определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В случае непредоставления пациентом лечащему врачу результатов указанных анализов в течение 5 дней после постановки диагноза и начала антикоагулянтной терапии пациент будет исключен из исследования.
По показаниям будет назначаться компрессионная терапия. Вид компрессионной терапии, тип компрессионного изделия и режим его применения определяет лечащий врач с учетом особенностей случая.
Группу лечения составят пациенты, которые получат антикоагулянтную терапию изучаемым препаратом в течение 3 месяцев. После завершения пациентом участия в исследовании решение о необходимости продолжения антитромботической терапии, выборе препарата и режима его применения принимает лечащий врач в зависимости от особенностей конкретной клинической ситуации.

Лечение в основной группе/группах

Деление на группы не предусмотрено.

Лечение в группе контроля

Исторической группой контроля являются пациенты РКИ «COBRRA», принимавшие при лечении венозных тромбоэмболических осложнений референтный препарат ривароксабана. В указанном исследование период наблюдения составлял 3 месяца.

Срок наблюдения

3 месяца

Исходы (конечные точки)

Основной исход

1. Относительная частота развития клинически значимого кровотечения: большого кровотечения (БК) или клинически значимого небольшого (КЗНК), %.

Дополнительные исходы

2. Относительная частота развития события по любому из компонентов комбинированной конечной точки, % (Комбинированная конечная точка: прогрессирование тромбоза (ПТ) + БК+ КЗНК);
3. Относительная частота прогрессирования тромбоза, %;
4. Относительная частота развития БК, %;
5. Относительная частота развития КЗНК, %;
6. Абсолютная частота ВТЭО-зависимой смерти, смерти от кровотечения и смерти от всех причин, число случаев;
7. Относительные частоты категорий соблюдения режима, %.
Будет проведена категориальная оценка соблюдения режима приема препарата по опросу пациентов, три категории: полный прием, ПП (все дозы препарата были приняты без пропусков); неполный прием с пропуском 1 дозы, НП1 (был 1 пропуск приема препарата); НПn (были пропуски приема препарата более 1 раза).

План исследования

Общая информация

Всем пациентам с ТГВ нижних конечностей, диагностированным на первичной консультации, или вернувшимся на амбулаторное лечение после направления в стационар, подходящим по критериям включения и исключения, будет предложено участие в исследовании.

Описание визитов

0) Визит 0 (визит включения)
Первичная консультация или повторная консультация после того, как пациент был направлен в стационар, однако после осмотра и обследования в приемном покое не госпитализирован и направлен на амбулаторное лечение: оценка клинического статуса, выполнение ДСВНК, постановка или уточнение диагноза, назначение лечения (в т.ч. компрессионной терапии), сбор демографических данных (пол, возраст, ИМТ, класс ХЗВ), предложение участия в исследовании, подписание информированного согласия.

1) Визит 1 (через 3-5 дней)
- Контроль эффективности начатой АКТ - ДСВНК.

2) Визит 2 (через 3 мес, заключительный)
- ДСВНК
- Оценка выполнения назначений (опрос пациента). Принятие решения об остановке/продлении антитромботической терапии и ее характере.

Статистическая подготовка и обработка

Объем выборки

Частоты развития тромботических и геморрагических событий в группе исторического контроля взяты из материалов РКИ COBRRA [14]. Согласно имеющимся данным частота клинически значимых кровотечений (БК + КЗНК) при приеме ривароксабана в течение 3 мес. составила 7,1%.
Определен объем выборки для исследования на неменьшую эффективность с бинарным исходом [15–18]. Расчет проведен по следующим параметрам: мощность исследования 90%, ошибка первого рода 5%, эффективность препарата в лечебной и контрольной группе (частота ненаступления неблагоприятного исхода) 92,9%, границы интервала неменьшей эффективности 10%.
Выбор границы неменьшей эффективности в 10% обусловлен поисковым характером работы и спецификой исследования в условиях реальной клинической практики. В отличие РКИ, в наблюдательном исследовании формируется гетерогенная когорта пациентов с коморбидными состояниями и более низкой приверженностью терапии. Учитывая эти факторы, а также ожидаемую вариабельность частоты исходов в различных регионах и лечебных центрах, расширение границы неменьшей эффективности до 10% представляется методологически обоснованным. Такой подход представляется оптимальным и этически оправданным, так как позволяет подтвердить терапевтическую достаточность воспроизведенного препарата и получить репрезентативные данные о его безопасности и эффективности без избыточной нагрузки на исследовательские центры.
Для расчета объема выборки использован специализированный онлайн-калькулятор [19]. Результат расчета объема выборки представлен на Рисунке 1. В исследуемую когорту планируется набрать 114 пациентов.

Рандомизация

Не предусмотрена

План статистического анализа

Особенности дизайна

Литература

1. Ассоциация флебологов России. Тромбоз глубоких вен конечностей. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ. 2025 г. [Associaciya flebologov Rossii. Tromboz glubokix ven konechnostej. Klinicheskie rekomendacii. Rubrikator klinicheskix rekomendacij MZ RF. 2025 g.] Ссылка активна на 17.12.2025. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/960_1
2. Steg PG, Bhatt DL. Is There Really a Benefit to Net Clinical Benefit in Testing Antithrombotics? Circulation. 2018;137(14):1429–1431. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033442
3. Kim SH, Lee KY, Byeon J, Jang J, Hwang BH, Choo EH, Lim S, Lee M, Kim CJ, Choi IJ, Park MW, Kim DB, Chang K, TALOS-AMI Investigators. De-Escalation Dual Antiplatelet Strategy in Stabilized Myocardial Infarction Patients With Diabetes Mellitus. JACC Cardiovasc Interv. 2025;18(22):2713–2724. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2025.09.026
4. Piccolo R, Calabrò P, Carrara G, Simonetti F, Varricchio A, Attisano T, Napolitano G, De Simone C, Carpinella G, Stabile E, Cirillo P, Di Serafino L, Caiazzo G, Tesorio T, Boccalatte M, Tuccillo B, Avvedimento M, Leone A, Galasso G, Cesaro A, Perrotta R, Niglio T, Castiello DS, Immobile Molaro M, Bardi L, Spinelli A, Cristiano S, Bellino M, Leonardi S, Biscaglia S, Costa F, Cassese S, McFadden E, Heg D, Stefanini GG, Franzone A, Capodanno D, Esposito G, PARTHENOPE Study Group. Personalized or Standard Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention: The PARTHENOPE Randomized Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(23):2352–2367. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.08.040
5. Okazaki S, Tanaka K, Yazawa Y, Doijiri R, Koga M, Ihara M, Yamamoto S, Kamiyama K, Honda Y, Uchida K, Yoshimoto T, Asakura K, Omae K, Tanaka K, Maeda H, Yamamoto H, Hirano T, Toyoda K, Iguchi Y, Noguchi T, Okada Y, Kitagawa K, Sakai N, Yamagami H, ATIS-NVAF Trial Investigators. Optimal Antithrombotics for Ischemic Stroke and Concurrent Atrial Fibrillation and Atherosclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025;82(12):1227–1234. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.3662
6. Верткин А.Л., Кнорринг Г.Ю., Родюкова И.С., Крыжановский С.М., Казей В.И., Долов М.С., Мездрина М.А., Гончарова Н.В., Манько К.С., Тимошина Е.В. Исследование эквивалентности воспроизведенного препарата ривароксабана Зинакорен in vitro и in vivo. Эффективная Фармакотерапия. 2024;20(51):8–18. [Vertkin A.L., Knorring G.Yu., Rodyukova I.S., Kry`zhanovskij S.M., Kazej V.I., Dolov M.S., Mezdrina M.A., Goncharova N.V., Man`ko K.S., Timoshina E.V. Issledovanie e`kvivalentnosti vosproizvedennogo preparata rivaroksabana Zinakoren in vitro i in vivo. E`ffektivnaya Farmakoterapiya. 2024;20(51):8–18.(In Russ.)] Ссылка активна на 11.4.2026. https://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-ekvivalentnosti-vosproizvedennogo-preparata-rivaroksabana-zinakoren-in-vitro-i-in-vivo
7. Марцевич СЮ, Суханов ЯВ, Белолипецкая ВГ, Кутишенко НП. Исследование биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский Кардиологический Журнал. 2005;0(2):76–78 [Marcevich SYu, Suxanov YaV, Belolipeczkaya VG, Kutishenko NP. Issledovanie bioe`kvivalentnosti kak sposob dokazatel`stva identichnosti original`nogo preparata i preparata-dzhenerika. Rossijskij Kardiologicheskij Zhurnal. 2005;0(2):76–78. (In Russ.)] Ссылка активна на декабрь 17, 2025. https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/2476
8. Недогода СВ, Марченко ИВ, Чаляби ТА. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артер Гиперт. 2000;1:52–55. [Nedogoda SV, Marchenko IV, Chalyabi TA. Sravnitelʹnaya antigipertenzivnaya effektivnostʹ generikov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta enalaprila (reniteka, enapa, ednita, invorila, envasa i enama) i stoimostʹ lecheniya u bolʹnykh gipertonicheskoj boleznʹyu. Arter Gipert. 2000;1:52–55 (In Russ.)]
9. Kakamad FH, Baqi DH, Hassan MN, Salih KM, Rahim HM, Mohammed SH, Abdalla BA, Salih RQ, Ali RA, Kakamad SH, Abdullah HO. The clinical safety of generic and brand clopidogrel in patients undergoing carotid endarterectomy: a randomized controlled trial. Ann Med Surg 2012. 2023;85(6):2708–2713. https://doi.org/10.1097/MS9.0000000000000827
10. Ассоциация флебологов России. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ. ноябрь 2024 г. [Associaciya flebologov Rossii. Varikoznoe rasshirenie ven nizhnix konechnostej. Klinicheskie rekomendacii. Rubrikator klinicheskix rekomendacij MZ RF. noyabr` 2024 g.(In Russ.)] Ссылка активна на 17.12.2025. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/680_2
11. Ottawa Hospital Research Institute. Comparison of Bleeding Risk Between Rivaroxaban and Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. ClinicalTrials.gov. 14 ноябрь 2025 г. Ссылка активна на 17.12.2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03266783
12. Регистрационное удостоверение препарата «Зинакорен», АО «Акрихин», Россия. Государственный реестр лекарственных средств. [Registracionnoe udostoverenie preparata «Zinakoren», AO «Akrixin», Rossiya. Gosudarstvenny`j reestr lekarstvenny`x sredstv. (In Russ.)] Ссылка активна на 18.12.2025. https://clck.ru/3QtjgA
13. Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos A.C., Schulman S. Definition of clinically relevant non‐major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non‐surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015;13(11):2119–2126. https://doi.org/10.1111/jth.13140
14. Castellucci LA, Chen VM, Kovacs MJ, Lazo-Langner A, Greenstreet P, Kahn S, Côté B, Schulman S, de Wit K, Douketis J, Suryanarayan D, Wan T, Yeo E, Le Templier G, Tran HA, Willcox A, Crowther HJ, Prasad R, Shivakumar S, Umana E, Ni Ainle F, Tritschler T, Barco S, Galanaud JP, Blondon M, Baumann Kreuziger L, Solymoss S, Kearon C, Thomas E, Ramsay T, Le Gal G, Rodger M, COBRRA Trial Investigators. Bleeding Risk with Apixaban vs. Rivaroxaban in Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2026;394(11):1051–1060. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2510703
15. Zhong B. How to Calculate Sample Size in Randomized Controlled Trial? J Thorac Dis. 2009;1(1):51–54. Ссылка активна на 18.12.2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3256489/
16. Ляшенко АА, Свищева МС. Методология расчёта объёма выборки в сравнительных контролируемых клинических исследованиях с «неменьшей эффективностью»: сравнение двух пропорций в параллельных группах. Качественная Клиническая Практика. 2018;0(3):24–28. [Lyashenko AA, Svishcheva MS. Metodologiya raschyota obʺyoma vyborki v sravnitelʹnykh kontroliruemykh klinicheskikh issledovaniyakh s «nemenʹshej effektivnostʹyu»: sravnenie dvukh proportsij v parallelʹnykh gruppakh. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika. 2018;0(3):24–28 (In Russ.)] Ссылка активна на декабрь 18, 2025. https://www.clinvest.ru/jour/article/view/369
17. Hwang IK, Morikawa T. Design Issues in Noninferiority/Equivalence Trials. Drug Inf J. 1999;33(4):1205–1218. https://doi.org/10.1177/009286159903300424
18. Julious SA, Campbell MJ. Tutorial in biostatistics: sample sizes for parallel group clinical trials with binary data. Stat Med. 2012;31(24):2904–2936. https://doi.org/10.1002/sim.5381
19. Power calculator for binary outcome non-inferiority trial. Sealed Envelope. Ссылка активна на 18.12.2025. https://www.sealedenvelope.com/power/binary-noninferior/
20. Kreutz R, Mantovani LG, Haas S, Monje D, Schneider J, Bugge J, Gebel M, Tamm M, Ageno W, Turpie AGG. XALIA-LEA: An observational study of venous thromboembolism treatment with rivaroxaban and standard anticoagulation in the Asia-Pacific, Eastern Europe, the Middle East, Africa and Latin America. Thromb Res. 2019;176:125–132. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2019.02.010
21. Signorovitch JE, Sikirica V, Erder MH, Xie J, Lu M, Hodgkins PS, Betts KA, Wu EQ. Matching-adjusted indirect comparisons: a new tool for timely comparative effectiveness research. Value Health J Int Soc Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2012;15(6):940–947. https://doi.org/10.1016/j.jval.2012.05.004
22. Green N. Population-Adjusted Indirect Treatment Comparison with the outstandR Package in R. Published online 15 январь 2026 г. https://doi.org/10.48550/arXiv.2601.07532
23. Calhoun P. Barnard’s test, пакет Exact, Version 3.3. Ссылка активна на 11.1.2026. https://cran.r-project.org/web/packages/Exact/refman/Exact.html
24. Calin-Jageman R. Estimation Statistics with Confidence Intervals, Estimate Proportion Difference, пакет esci, Version1.0.7. 22 февраль 2025 г. Ссылка активна на 11.1.2026. https://cran.r-project.org/web/packages/esci/

Вход

Регистрация